枸橼酸西地那非片的药理毒理 枸橼酸西地那非片的禁忌
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药理作用本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。作用机制阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO 释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。体外实验显示西地那非对PDE5 具有选择性。它对PDE5 的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE6 作用的10 倍，对PDE1 作用的80 多倍、对PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11 作用的700 多倍）。西地那非对PDE5 的选择性大约为对PDE3 的4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5 的作用约是对PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5 的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4 小时，但反应较2 小时时弱。西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg，导致坐位血压下降（收缩压/舒张压平均最大降幅8.3/5.3 mmHg）。服药后 1-2 小时坐位血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg 或100mg 西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见【禁忌】）。 图1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值西地那非对心脏参数的影响正常男性志愿者单剂口服本品至 100mg，未发生有临床意义的心电图改变。相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz 导管监测下，分4 次静脉注射了总量为40mg 的西地那非。该试验结果见表2。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg 西地那非的平均峰值血药浓度高2－5 倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。表2 稳定性缺血性心脏病患者静脉注射西地那非40mg 后的血流动力学资料 在一项双盲试验中，144 例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1 小时随机给予单剂量安慰剂或100mg 西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间（通过基线调整）分别为423.6 秒和403.7 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。西地那非对视觉的影响：单剂口服100mg 和200mg 药物后，经Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6 的抑制作用一致。PDE6 参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2 倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。毒理研究遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。生殖毒性：雌性大鼠给药36 天、雄性大鼠给药102 天，高达60mg/kg 体重/天的西地那非（该剂量所达到的AUC 值为人类男性AUC 的25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非100mg 后，精子的活动力和形态未受影响。在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2 计算，分别相当于50kg 受试者MRHD 的20 倍和40 倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药36 天，安全剂量（NOAEL）为30 mg/kg 体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC 约为人类AUC 的20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100mg 时这一指标的29 倍和42 倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药18－21 个月，当剂量高达10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD）），即按mg/m2 计算约为MRHD 的0.6 倍时，未见致癌性。
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