幽门管溃疡的病理生理 幽门管溃疡，一定要做病理活检吗
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近十多年来的大量研究充分证明，幽门螺旋杆菌（Hp）感染是消化性溃疡的主要原因。
（1）消化性溃疡患者中Hp感染率高 如能排除检测前患者服用过抗生素、铋剂或非甾体抗炎药（NSAID）等因素，DU患者的Hp感染率为90%－100%，GU为80%－90%。Hp感染者中发生消化性溃疡的危险性亦显著增加。前瞻性研究显示，Hp感染者中大约15%－20%的人可发生消化性溃疡。
（2）根据Hp可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率 根除Hp而无抑制胃酸分泌作用的治疗分按可有效愈合溃疡；用常规抑制为散分泌药物治疗疗效不理想的所谓难治性溃疡，在有效根除Hp治疗后，得到痊愈；应用高疗效Hp方案治疗1周，随后不再给予抗溃疡治疗，疗程结束后4周复查，溃疡的愈合率高于或等于应用常规抑制胃酸分泌药连续治疗4－6周的愈合率。这些结果从不同的角度证明了根除Hp可促进溃疡愈合。
溃疡频繁复发曾是消化性溃疡自然史的主要特点之一。用常规抑制胃酸分泌药物治疗后愈合的溃疡，停药后溃疡的年复发率为50%－70%。根除Hp可使DU、GU的年复发率降至5%以下，从而使绝大多数溃疡患者得到彻底治愈。此外，根除Hp还可显著降低消化性溃疡出血等并发症的发生率。
（3）Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡 Hp凭借其毒力因子的作用，在胃型粘膜（胃和有胃化生的十二指肠）定植，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部粘膜防御/修复机制；另一方面，Hp感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两因子的协同作用造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。
Hp的毒力因子包括使Hp能够在胃型粘膜定植的因子和诱发组织损害的因子两大类，一些因子兼有两方面的作用。Hp的定植部位在胃粘膜上皮表面和粘液底层；一般胃窦Hp数量较多，胃体和胃底较少，亦可栖居于十二指肠胃化生粘膜。Hp在胃内定植，处要抵抗胃酸杀灭作用外，还要依靠其运动穿过粘液层。Hp菌体呈螺旋形，一端有鞭毛，为其运用提供了动力。Hp产生的尿酶水解尿素成为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成氨云，中和周围胃酸，从而保护Hp。Hp特异的粘附以胃上皮，使其毒素容易作用于上皮细胞。Hp的粘附特异性反映了它存在粘附因子，而胃上皮细胞存在粘附因子的特异性受体。
Hp的毒素、有毒性作用的酶和Hp诱导的粘膜炎症反应均能造成胃十二指肠粘膜屏障损害。空泡毒素（VacA）蛋白和细胞毒素相关基因（CagA）蛋白是Hp毒力的主要标志。VacA蛋白可使培养的细胞产生空泡；CagA蛋白的确切功能尚不清楚。尿素酶分解尿素产生的氨除了对Hp本身有保护作用外，还能直接和间接造成粘膜屏障损害。Hp的粘液酶降解粘液，促进H+反弥散；Hp脂多糖具有内毒素的特性，可刺激细胞因子的释放，干扰胃上皮细胞与层粘素的互相作用而使粘膜丧失完整性。Hp的酯酶和磷酯酶A降解脂质和磷脂，破坏细胞膜完整性。Hp产生的一些低分子蛋白可趋化和激活炎症细胞，后者释放多种细胞因子和产生有毒性的氧自由基。Hp的某些组分抗原与胃粘膜某些细胞成分相似，即所谓抗原模拟，Hp激发机体产生的抗体，可与宿主胃粘膜细胞成分起交叉反应，导致胃粘膜细胞损伤。
Hp感染可引起高促胃液素血证，其机制包括：①Hp感染引起的炎症和组织损伤使胃窦粘膜中D细胞数量减少，影响生长抑制素产生，使后者对G细胞释放促胃液素的抑制作用减弱。②Hp尿素酶水解尿素产生的氨使局部粘膜pH升高，破坏了胃酸对G细胞释放促胃液素的反馈抑制。
Hp感染对胃酸影响的报道不尽一致。多数报告显示，Hp阳性DU患者的基础、进餐和促胃液素等刺激的胃酸分泌高于Hp阳性健康志愿者的基础胃酸和刺激的胃酸分泌亦高于Hp阴性的对照者，但升高的幅度小于Hp阳性的DU患者。Hp感染所致的高促胃液素血症是引起高胃酸分泌的原因之一。
Hp感染引起消化性溃疡的机制有多种假说。漏屋顶假说把胃粘膜屏障比喻为屋顶，保护其下方粘膜组织免受胃酸（雨）的损伤。当粘膜首先Hp损害时（形成漏屋顶）就会造成泥浆水（H+反弥散），导致粘膜损伤和溃疡形成。这一假说强调了Hp感染所致的防御因素减弱，可解释Hp相关GU的发生。六因素假说将胃酸－胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎、Hp感染、高促胃液素血症和谈散氢盐分泌六个因素综合起来，解释Hp在DU发病中作用。胃窦部Hp感染、遗传因素等引起高胃酸分泌，高酸直接损伤上皮或引起继发炎症使十二指肠粘膜发生胃化生，为Hp在十二指肠粘膜定植创造条件。十二指肠Hp感染加重了局部炎症（十二指肠），炎症又促进胃化生。这一恶性循环使十二指肠粘膜持续处于炎症和损伤状态，局部碳酸氢盐分泌减少，削弱了十二指肠粘膜的防御因素。而Hp感染所致的高促胃液素血症刺激胃酸分泌，增强了侵袭因素。侵袭因素的增强和防御因素的削弱导致溃疡形成。 70年代以前本病的治疗主要依赖抗酸药和抗胆碱药，H2RA的问世在治疗上引起第一次变革；近年倡导的根除Hp是治疗上的重大里程碑。
（1）根除Hp治疗 根除Hp可使大多数Hp相关性溃疡患者完全达到治疗目的。国际已对Hp相关性溃疡的处理达成共识，即不论溃疡初发或复发，不论活动或静止，不论有无并发症史，均应抗Hp治疗。
1）根除Hp的治疗方案 由于大多数抗菌药物在肠内低pH环境中活性降低和不能穿透粘液层到达细菌，因此Hp感染不易根除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，因而发展了将抑制胃酸分泌药、抗菌药物或起协同作用的胶体铋剂联合应用的治疗方案。根除Hp的治疗方案大体上可分为质子泵抑制剂（PPI）为基础和胶体铋剂为基础的两大类。一种PPI或一种胶体铋剂加上克拉霉素（甲红霉素）、阿莫西林（或四环素）、甲硝唑（或替硝唑）3种抗菌药物中的2种，组成三联疗法。Hp菌株对甲硝唑耐药率正在迅速上升。呋喃唑酮抗Hp作用强，Hp不易产生耐药性，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，剂量为200mg/d，分两次服。可用H2RA替代PPI，以降低费用，但疗效亦有所降低。初次治疗失败者，可用PPI、胶体铋剂合并两种抗菌药物的四联疗法。
2）根除Hp治疗结束后是否需继续抗溃疡治疗 对此尚未统一。治疗方案疗效高而溃疡面积又不很大时，单一抗Hp治疗1－2周就可使活动性溃疡有效愈合。若根除Hp方案疗效稍低、溃疡面积较大、抗Hp治疗结束时患者症状未缓解或近期有出血等并发症史，应考虑在抗Hp治疗结束后继续用抑制胃酸分泌药治疗2－4周。
3）抗Hp治疗后复查 抗Hp治疗后，确定Hp是否根除的试验应在治疗完成后不少于4周时进行。接受高效抗Hp方案（根除率≥90%）治疗的大多数DU患者无必要进行证实Hp根除的试验。难治性溃疡或有并发症史的DU，应确立Hp是否根除。因GU有潜在恶变的危险，原则上应在治疗后适当时间作胃镜和Hp复查。对经过适当治疗仍有顽固消化不良症状的患者，亦应确立Hp是否根除。
（2）抑制胃酸分泌药治疗 溃疡的愈合特别是DU的愈合与抗酸治疗强度和时间成正比。碱性抗酸药（如氢氧化铝、氢氧化镁及其复方制剂）中和胃酸（兼有一定细胞保护作用），对缓解样疼痛症状有较好效果，但要促使溃疡愈合则需大剂量多次服用才能奏效。多次服药的不便和长期服用大剂量抗酸药物可能带来的不良反应限制了其应用。目前已很少单一应用抗酸药来治疗溃疡，可作为加强止痛的辅助治疗。抗胆碱药哌仑西平（哌吡氮平）和促胃液素受体拮抗剂丙谷胺治疗溃疡疗效不够理想，已很少用于治疗溃疡。目前临床上常用的抑制胃酸分泌药有H2RA和PPI两大类。PPI作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶--H+－K+－ATP酶生成时，壁细胞才恢复泌酸功能。因此PPI抑制胃酸分泌作用比H2RA更强，且作用持久。目前至少有四种PPI已用于临床，分别为奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和拉贝拉唑。一般剂量为奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、潘托拉唑40mg和拉贝拉唑10mg，每天一次口服；根除Hp治疗时剂量需加倍。
（3）保护胃粘膜治疗 胃粘膜保护剂主要有三种，即硫糖铝、枸橼酸铋钾和前列腺素类药物米索前列醇。这些药物治疗4－8周的溃疡愈合率与H2RA相似。硫糖铝抗溃疡作用的机制主要与其粘附覆盖作溃疡面上阻止为散和胃蛋白酶继续侵袭溃疡面、促进内源性前列腺素合成和刺激表皮生长因子分泌等有关。硫糖铝不良反应少，便秘是其主要不良反应。枸橼酸铋钾除了具有硫糖铝类似的作用机制外，尚有较强的抗Hp作用。短期服用枸橼酸铋钾除了舌苔发黑外，很少出现不良反应；为避免铋在体内过量积蓄，不宜连续长期服用。米索前列醇具有抑制胃酸分泌、增加胃十二指肠粘膜粘液/碳酸氢盐分泌和增加粘膜血流的作用。腹泻是其主要不良反应，因可引起子宫收缩，孕妇忌服。
（4）NSAID溃疡的治疗和预防 对NSAID相关性溃疡，应尽可能暂停或减少NSAID剂量，并检测Hp感染和进行根除治疗。用PPI治疗，GU或DU的愈合可能不受或较少受到继续服用NSAID的影响，故当未能中止NSAID治疗时，应选用PPI进行治疗。既往有消化性溃疡病史或有严重疾病、高龄等因素对溃疡及其并发不能承受者，可预防性地同时服用抗消化性溃疡病药。米索前列醇可预防NSAID诱发的GU和DU。PPI亦能起到预防作用，但标准剂量的H2RA则否。 对胃镜或X线检查诊断明确的DU或GU，首先要区分Hp阳性还是阴性。如果阳性，则应首先抗Hp治疗，必要时在抗Hp治疗结束后再给予2－4周抑制胃酸分泌治疗。对Hp阴性的溃疡包括NSAID相关性溃疡，可按过去的常规治疗，即服任何一种H2RA或PPI，DU疗程为4－6周，GU为6－8周。也可用粘膜保护剂替代抑制胃酸分泌药治疗GU。至于是否进行维持治疗，应根据溃疡复发聘礼、患者年龄、服用NSAID、吸烟、合并其他严重疾病、溃疡并发症史等危险因素的有无，综合考虑后作出决定。至于外科治疗，由于内科治疗的进展，目前仅限少数有并发症者。手术适应证为：①大量出血经内科紧急处理无效时；②急性穿孔；③瘢痕性幽门梗阻；④内科治疗无效的顽固性溃疡；⑤胃溃疡疑有癌变。
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