如何建立高效液相色谱法测定有关物质的方法 理工学科 -> 化学
\u7406\u5de5\u5b66\u79d1->\u5316\u5b66\u89e3\uff1a
\u5728\u6e29\u5ea6\u538b\u5f3a\u76f8\u540c\u7684\u60c5\u51b5\u4e0b\uff0c\u540c\u6837\u4f53\u79ef\u7684\u6c2e\u6c14\u4e0e\u6c27\u6c14\u8d28\u91cf\u6bd4\u4e3a\u5176\u76f8\u5bf9\u5206\u5b50\u8d28\u91cf\u4e4b\u6bd4\uff0c\u6c2e\u6c14\u7684\u76f8\u5bf9\u5206\u5b50\u8d28\u91cf\u662f 14.0067\u00d72 = 28.0134 \u3002\u6c27\u6c14\u7684\u76f8\u5bf9\u5206\u5b50\u8d28\u91cf\u662f 15.9994\u00d72 = 29.9988 \u3002\u4e5f\u5c31\u662f\u8bf4\uff0c\u540c\u6837\u4f53\u79ef\u6c2e\u6c14\u4e0e\u6c27\u6c14\u8d28\u91cf\u6bd4\u4e3a 28.0134 : 29.9988 \u3002
\u5728\u7a7a\u6c14\u4e2d\uff0c\u6c2e\u6c14\u4e0e\u6c27\u6c14\u7684\u8d28\u91cf\u6bd4\u4e3a 75.47 : 23.20
\u8bbe\u6c27\u6c14\u4f53\u79ef\u4e3a V \uff0c\u6c2e\u6c14\u4f53\u79ef\u662f\u6c27\u6c14\u4f53\u79ef\u7684 x \u500d\u3002\u90a3\u4e48\u6c2e\u6c14\u4f53\u79ef\u662f Vx
(V\u00b7\u6c2e\u6c14\u5bc6\u5ea6) : (V\u00b7\u6c27\u6c14\u5bc6\u5ea6) = 28.0134 : 29.9988
(Vx\u00b7\u6c2e\u6c14\u5bc6\u5ea6) : (V\u00b7\u6c27\u6c14\u5bc6\u5ea6) = 75.47% : 23.20%
\u4e8c\u5f0f\u76f8\u9664\uff0c\u5f97\u5230
1/x = (28.0134 \u00f7 29.9988) \u00f7 (75.47% \u00f7 23.20%)
\u7b97\u5f97 x = 3.483(6)
\u6709\u6548\u6570\u5b57\u5e94\u8be5\u662f\u56db\u4f4d\uff0c\u591a\u7559\u4e00\u4f4d\u4ee5\u4fbf\u4e4b\u540e\u8ba1\u7b97\u3002
\u5982\u679c\u4f7f\u7528\u6574\u6570\u7684\u76f8\u5bf9\u539f\u5b50\u8d28\u91cf\uff0cx = 3.48538\u2026\u2026
\u8bbe\u5176\u5b83\u6c14\u4f53\u4f53\u79ef\u5206\u6570 a% \uff0c\u5bc6\u5ea6\u4e3a \u03c1 \u3002
\u6c27\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570\u4e3a (1 - a%)/(x + 1)\uff0c\u5219\u6c2e\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570\u4e3a x(1 - a%)/(x + 1) \u3002\u8fd9\u91cc\u8fb9 x \u662f\u5df2\u7ecf\u6c42\u51fa\u6765\u7684\uff0c\u662f\u7cfb\u6570\uff0ca \u624d\u662f\u672a\u77e5\u6570\u3002
\u6240\u6709\u6c14\u4f53\u7684\u4f53\u79ef\u5206\u6570\u5206\u522b\u4e58\u4ee5\u5176\u5bc6\u5ea6\u4e4b\u548c\uff0c\u7b49\u4e8e\u7a7a\u6c14\u7684\u5bc6\u5ea6\u3002\u6839\u636e\u6761\u4ef6\uff0c\u53ef\u4ee5\u5217\u51fa\u65b9\u7a0b\u7ec4
\u03c1a% + (1 - a%)/(x + 1)\u03c1\u6c27\u6c14 + x(1 - a%)/(x + 1)\u03c1\u6c2e\u6c14 = \u03c1\u7a7a\u6c14
\u03c1a% / \u03c1\u7a7a\u6c14 = 1.33%
\u7531\u4e0b\u8fb9\u8fd9\u4e2a\u65b9\u7a0b\u5f97\u5230 \u03c1 = 0.0133\u03c1\u7a7a\u6c14 / a%
\u4e8e\u662f\u4e0a\u8fb9\u90a3\u4e2a\u65b9\u7a0b\u53d8\u6210\u5982\u4e0b\u5f62\u5f0f
1.33\u03c1\u7a7a\u6c14 + (1 - a%)/(x + 1)\u03c1\u6c27\u6c14 + x(1 - a%)/(x + 1)\u03c1\u6c2e\u6c14 = \u03c1\u7a7a\u6c14
\u5176\u4e2d\u03c1\u7a7a\u6c14\u3001\u03c1\u6c27\u6c14\u3001\u03c1\u6c2e\u6c14 \u8fd8\u6709 x \u90fd\u662f\u5df2\u77e5\u7684\u4e86\u3002\u5e26\u5165\u6240\u6709\u5df2\u77e5\u91cf\uff0c\u5f97\u5230 a% = 1.154% \uff1b
\u5982\u679c\u4f7f\u7528\u6574\u6570\u7684\u76f8\u5bf9\u539f\u5b50\u8d28\u91cf\uff0ca% = 0.01152984\u2026\u2026 \u2248 1.15%
\u6c2e\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570 x(1 - a%)/(x + 1) = 76.80%
\u6c27\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570 (1 - a%)/(x + 1) = 22.05%
\u5982\u679c\u4f7f\u7528\u6574\u6570\u76f8\u5bf9\u539f\u5b50\u8d28\u91cf\uff0c\u6c2e\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570\u4e3a76.81%\uff0c\u6c27\u6c14\u4f53\u79ef\u5206\u6570\u4e3a22.04%
(1)\u8bbe\u539f\u6eb6\u6db2\u4e2d\u786b\u9178\u8d28\u91cf\u4e3aX.
H2SO4+Ba(OH)2==BaSO4+2H2O
X=98*20*17.1%/171=1.96
\u6240\u4ee5\uff0c\u539f\u6eb6\u6db2\u4e2d\u786b\u9178\u8d28\u91cf\u5206\u6570\u4e3a1.96/20*100%=9.8%
(2) ph=7\u65f6\uff0c\u6eb6\u8d28\u4e3a\u6c2f\u5316\u94a1\uff0c\u8bbe\u4e3ay
2HCl+Ba(OH)2==BaCl2+H2O
y=208*40*17.1%/171=8.32
关键词 薄层色谱法（TLC法） 有关物质 方法建立
有关物质是研究药品中除主成分以外的杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、降解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程中产生的降解物，或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物等[1]。这些杂质的存在直接反映药品的有效性和安全性，故要对其进行研究，特别是在药品申报的质量研究资料中需建立其检测方法，并根据生产、稳定性考核等实际情况考虑是否在质量标准中制订该检查项，规定其限度。目前，有关物质的常用测定方法有高效液相色谱法(HPLC法)和薄层色谱法(TLC法)。
TLC的特点是快速、简便，尤其是对无紫外吸收的杂质测定，更具有其应用价值。如能将TLC法与HPLC法有机地结合、或彼此间进行比对研究，便可得到更多、更为准确的有关杂质信息，做到两方法间的相辅相成，相益得彰！本文将着重讨论如何建立薄层色谱法测定有关物质的方法。
1．测定方法类型
常用的方法有杂质对照品法（适用于已知杂质）和自身（稀释）对照法（适用于一般杂质检查，杂质成分少且尚不能取得杂质对照品）。目前国内由于难以获得杂质对照品、故一般均采用自身对照法。
2．展开剂的确定（即专属性试验）
专属性的研究是提供被分析物在杂质和辅料存在时能被区分的证明，该点是色谱条件建立的关键。通常采用在被分析物的对照品或精制品中加入一定量的杂质或辅料，证明色谱条件可将各杂质与被分析物分离[1]。这里的关键是：将多少量的杂质加入到多少量的主成分中。正确的作法是将1%(w/w)浓度量的各杂质加入到100%浓度的主成分中，配制这样的溶液来
验证系统适用性。之所以如此配制，目的是模仿样品中有可能存在的状态，即有少量（1%左右）杂质存在时是否能与主成分达到完全分离，只有这样才能比较客观、科学地反映样品中实际存在情况的（见图1）；而不应把该溶液配制成：主成分与中间体相同浓度的。因为一者实际检测时样品中不可能存在此种情况；二者该浓度不易确定，目前国内申报资料中一般的作法均是配制成较低的一致浓度，这样各斑点当然易于完全分离了（见图2），但在实际测定时，由于主斑点急剧增大，很易将相邻杂质包含于主成分斑点中。同样，质量标准中的系统适用性试验用溶液的配制方法亦如此。
（1，3，4为杂质，2为主成分）
图1 图2 （杂质浓度均为供试品溶液浓度的1%）
3．检出条件的确定
其基本出发点是：主成分与相关杂质均应在该条件下显色，且在相同浓度下，斑点大小应基本一致。薄层板的类型根据被测物质的性质来选用，测定有紫外吸收的物质通常选用GF254或GF365板；测定无紫外吸收、需喷显色剂的，常选用硅胶G板或H板，选用该类薄层板时，显色方法根据被测物质的结构式选取，但当有多个显色方法时，应分别进行试验，选取灵敏度最高的显色方法。如醋酸氢化可的松有关物质的测定，中国药典2000年版采用碱性四氮唑蓝试液显色，美国药典26版采用硫酸-乙醇(10:90)溶液显色，两者均为激素类药物的显色方法。醋酸氢化可的松属于激素类中的肾上腺皮质激素，四氮唑法是肾上腺皮质激素的重要显色方法；而硫酸-乙醇显色法则主要是针对激素类中的雌激素的显色反应，对于属于肾上腺皮质激素类的醋酸氢化可的松则反应活性不强，结果两法的灵敏度相差10倍以上。因此，检出条件的确定，一定要在查阅文献的基础上，并根据试验结果进行综合考虑。
4．供试品溶液浓度的确定（灵敏度试验——最低检出限的测定）
供试品溶液浓度的设定在有关物质检测中是至关重要的，浓度越高、越能反映样品中杂质存在的情况，但若设定得过高，则会产生主斑点严重拖尾、“断腰”等超载现象的发生，产生错误结论；若设定太低，又将达不到检测杂质的目的，观测不到杂质量的变化。其设定是根据最低点样量和最大点样量来综合考虑的。
最低检出限虽然是个绝对值，但真正的意义却是其相对值，即相对于供试品溶液的浓度多少而言，所以测定结果不仅要罗列出其绝对值又应列出其相对值，这样最低检出限才有意义！最大点样量则是通过不断加大供试品溶液浓度，直至主斑点严重拖尾、“断腰”等情况出现时来得到的。然后根据最低检出限，采用“上推法”来确定：如一般设定杂质斑点小于1.0%对照斑点，对照溶液的浓度至少应为最低检出浓度（即最低检出限）的20~50倍，则供试品溶液浓度是最低检出浓度的2000~5000倍；反过来，最低检出浓度应至少达到供试品溶液浓度的0.02%~0.05%。应注意的是：由于最低检出量和最大点样量因试验环境、薄层板质量以及即时试验时其他各因素的不同而改变（即耐受性因数），故供试品溶液的浓度在保证小于最大进样量的情况下，可在此基础上设定得再高一些，以保证该浓度可适用于各种条件下。举例说明见表1（规定杂质限度为1.0%）。
表1 最低检出量、最大点样量、供试品溶液和对照溶液浓度之间的比例关系
最大点样量
供试品溶液
对照溶液
最低检出量 浓 度 8mg/ml 3mg/ml 30μg/ml 1μg/ml 点样量 10μl 10μl 10μl 10μl 绝对量 30μg 0.3μg 10ng 相对于样品测定浓度的 100% 1.0% 0.02% 倍 数 关 系 5000倍 30倍 “基准点”
供试品溶液浓度也可设定得再高些，但不可超过最大点样量。
5．加样回收试验（即准确性试验）
准确性试验可采用在预经有关物质测定后的样品中，加入已知量杂质的方法来评价。准确称取各杂质，将含有1%(w/w)浓度的各杂质加入到样品溶液中，以验证所采用的薄层测定条件是否可分离检测出相应的各杂质以及样品中已存在的杂质是否累加，斑点是否加深。该原理同前面所述的专属性研究是一致的。
6．强力破坏试验
该项研究是为了揭示原料药内在稳定性的特性，它是开发研究的一部分。这些试验是在比加速试验更剧烈的条件下进行的，其能够包含药品在销售过程中所遇到的剧烈条件。可取一批样品通过强光、高温、高湿、氧化破坏、以及酸碱破坏来证明该展开条件能分离检测出杂质。
7．展开距离
测定时一定要采用25cm、长薄层板，展开距离应尽可能长一些，以使杂质与主成分尽量分离。如用短板，易造成临近主斑点的杂质斑点“躲进”主斑点中。但同时又应注意，距离拉大，斑点分散，会损失最低检出限，降低灵敏度，故应综合考虑。
8．其它的因素
展开温度应尽量控制在20~25℃之间，尤其在冬季，应注意环境的温度，如太低，将严重影响展开效果。另层析缸的盖儿，应涂抹凡士林油，以保证整个试验过程中，层析缸的密封，避免展开剂挥发；并应在展开前，预先倾入展开剂，以使层析缸内的空气饱和，达到最佳的展开效果。薄层板由于有自制、市售，质量不一也应注意。
二．讨论
1． 质量标准中的系统适用性试验，最好能将最难分离的杂质订入系统适用性试验用溶液的配制，将此杂质的浓度配制为主成分浓度的1%，或0.5%，或0.2%（依据杂质限度而定）进行试验，验证分离度后，再进行样品的测定，以确保试验的准确进行。
2． 质量标准中，应配制系列浓度的对照溶液（即梯度对照），以对杂质有“半定量”的概念，这可更好地评价杂质存在的情况；并应规定杂质的个数及最大杂质斑点的限度，使质量标准更完善、科学。经查阅，中国药典薄层色谱法测定有关物质的有70个品种，仅有2个品种采用了梯度对照，绝大部分品种仅是制定了对照溶液，均未规定杂质个数，和最大杂质斑点限度，如有若干个杂质斑点也无法判定；而英国药典和美国药典则几乎每个品种均采用梯度对照，并规定杂质个数和最大杂质斑点限度，这一点值得学习和推广。
3． 错误的一种误区，认为HPLC法完全替代了TLC法，这是不正确的，一定要做到相互补充、相互论证、相互参考才是最客观、最科学的！
本文是在参阅了日本《分析方法验证》一书和大量日本国内新药申报资料中质量研究部
分的内容所写而成。
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