阿达木单抗注射液的不良反应 阿达木单抗副作用大不大?
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临床研究对 7552 名患者进行了最多长达 60 个月的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者。表 1 中的数据来自于关键对照研究的对照期或自发报告，其中包含了接受本品治疗的 5029 名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的 3035名患者。在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为 5.8%和 5.9%。安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的 TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾 T细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括各类血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnson syndrome）等报告。在表 1 中，按照人体器官分类和发生率（非常常见≥1/10；常见≥1/100 至在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应证中观察到的最高频率的不良反应。SOC栏中星号(*)表示更多相关信息参见【禁忌】、【注意事项】和【不良反应】。 注射部位反应在关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有 14%出现了注射部位反应（红肿和/或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占 8%。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。感染在关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为 1.50/患者-年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为 1.42/患者-年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及鼻窦炎。绝大多数患者在痊愈后继续本品治疗。在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为 0.03/患者-年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为 0.03/患者-年。在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生），这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。恶性疾病和异常淋巴细胞增生在本品的关键性对照研究阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者进行至少为期 12 周的研究。在接受本品治疗的 4527 名患者中，恶性病变（除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌）的发病率为6.1/1000 患者-年[2.7，10.0（95%置信区间）]；相比之下，2730 名对照患者（本品中位治疗时间为 5.4 个月，对照中位治疗时间为 4.0 个月）的发病率为 5.2/1000 患者-年[2.5，11.0（95%置信区间）]。在本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为 9.5/1000 患者-年[6.4，14.1（95%置信区间）]，对照患者为 3.7/1000 患者-年[1.6，9.0（95％置信区间）]。在上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为 3.0/1000 患者-年[1.5，6.1（95%置信区间）]，而对照组的相应数据为 0.7/1000 患者-年[0.1, 5.3]。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为 0.8/1000 患者-年[0.2，3.0（95%置信区间）]，对照组的相应数据为 1.5/1000 患者-年[0.4，6.0（95%置信区间）]。将研究的对照部分与正在进行的和完成的开放的扩展研究相结合，后者的中位观察时间约为 3.2 年，包括了 5331 名患者共超过 21800 患者-年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为 8.2/1000 患者-年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为 10.2/1000 患者-年，淋巴瘤大约为 1.3/1000患者-年。自 2003年 1月至 2009年 12 月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者），报告的恶性肿瘤发病率约为 2.6/1000 患者-年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为 0.2/1000 患者-年和 0.3/1000患者-年（见【注意事项】）。上市后，罕有关于肝脾 T细胞淋巴瘤的不良反应的报告（见【注意事项】）。自身抗体在类风湿关节炎研究 I~V 中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在 24 周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为 11.9%和 8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的 3441 名患者中，有 2 名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。肝酶升高类风湿关节炎临床研究：在对照性类风湿关节炎临床研究（RA 研究 I~IV）中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在接受阿达木单抗与安慰剂治疗的患者相同。对于早期的类风湿关节炎患者（患病时间小于 3 年）（RA研究 V），单独使用甲氨蝶呤或单独使用本品相比较，在联合用药（本品/甲氨蝶呤）的情况下，ALT 的升高更为常见。在幼年特发性关节炎试验中，仅有少数患者的转氨酶轻微升高，安慰剂和阿达木单抗的患者的升高结果类似，转氨酶的升高大都发生在与甲氨蝶呤联用时。银屑病关节炎临床试验：与类风湿关节炎患者的临床研究相比，银屑病关节炎患者的ALT 升高更常见（银屑病关节炎研究 I~II）。在所有的类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎研究中，ALT 升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，可以在随后治疗中缓解。银屑病临床试验：在对照性银屑病临床试验中，接受阿达木单抗或安慰剂治疗的患者中 ALT 的升高类似。克罗恩病和溃疡性结肠炎临床研究：在对照性临床研究中，接受阿达木单抗或安慰剂治疗的患者中 ALT 的升高类似。
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