药代动力学的新药设计
\u65b0\u836f\u2161\u671f\u6216\u2162\u671f\u4e34\u5e8a\u8bd5\u9a8c\u7684\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\u5185\u5bb9\u6709\u54ea\u4e9b\uff1f1\uff0e\u65b0\u836f\u5728\u76f8\u5e94\u75c5\u4eba\u4f53\u5185\u7684\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\uff0c\u5305\u62ec\u5355\u6b21\u7ed9\u836f\u6216/\u548c\u591a\u6b21\u7ed9\u836f\u7684\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\uff1b
2\uff0e\u5982\u65b0\u836f\u4e3a\u524d\u4f53\u836f\u7269\u6216\u5728\u4eba\u4f53\u5185\u4e3b\u8981\u4ee5\u4ee3\u8c22\u65b9\u5f0f\u8fdb\u884c\u6d88\u9664\u7684\u836f\u7269\uff0c\u9700\u8fdb\u884c\u65b0\u836f\u7684\u4ee3\u8c22\u9014\u5f84\u3001\u4ee3\u8c22\u7ed3\u6784\u53ca\u5176\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7684\u7814\u7a76\u3002
3\uff0e\u6839\u636e\u65b0\u836f\u7ba1\u7406\u5b66\u7279\u70b9\u3001\u4e34\u5e8a\u7528\u836f\u9700\u8981\u53ca\u8bd5\u9a8c\u8bd5\u9a8c\u6761\u4ef6\u7684\u53ef\u884c\u6027\uff0c\u7814\u7a76\u8005\u53ef\u9009\u62e9\u6027\u5730\u8fdb\u884c\uff1a
1\uff09\u65b0\u836f\u4e0e\u5176\u5b83\u836f\u7269\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u4e2d\u7684\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\uff1b
2\uff09\u65b0\u836f\u7279\u6b8a\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\uff08\u5305\u62ec\u809d\u3001\u80be\u529f\u80fd\u53d7\u635f\uff0c\u8001\u5e74\u4eba\u7b49\u56e0\u7d20\u5bf9\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7684\u5f71\u54cd\uff09\uff1b
3\uff09\u4e0d\u540c\u79cd\u65cf\u7684\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\uff1b
4\uff09\u4eba\u4f53\u5185\u8840\u836f\u6d53\u5ea6\u548c\u4e34\u5e8a\u836f\u7406\u6548\u5e94\u76f8\u5173\u6027\u7814\u7a76\u7b49\u3002
\u751f\u7269\u5236\u5242\u4e34\u5e8a\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\u5185\u5bb9\u57fa\u672c\u540c\u4e0a\u3002
\u2460\u5242\u91cf\u9009\u62e9 \u9009\u62e9\u5355\u6b21\u7ed9\u836f\u8010\u53d7\u6027\u8bd5\u9a8c\u4e2d\u5168\u7ec4\u53d7\u8bd5\u8005\u5747\u80fd\u8010\u53d7\u7684\u9ad8\u3001\u4e2d\u3001\u4f4e3\u4e2a\u5242\u91cf\uff0c\u5176\u4e2d\uff0c\u4e2d\u5242\u91cf\u5e94\u4e0e\u51c6\u5907\u8fdb\u884c\u4e34\u5e8a\u2161\u671f\u8bd5\u9a8c\u7684\u5242\u91cf\u76f8\u540c\u6216\u63a5\u8fd1\uff0c3\u4e2a\u5242\u91cf\u4e4b\u95f4\u5e94\u5448\u7b49\u6bd4\u6216\u7b49\u5dee\u5173\u7cfb\u3002
\u2461\u53d7\u8bd5\u8005\u9009\u62e9 \u9009\u62e9\u7b26\u5408\u5165\u9009\u6807\u51c6\u76848~10\u540d\u5065\u5eb7\u7537\u6027\u9752\u5e74\u5fd7\u613f\u8005\uff0c\u7b5b\u9009\u524d\u7b7e\u7f72\u77e5\u60c5\u540c\u610f\u4e66\u3002
\u2462\u8bd5\u9a8c\u8bbe\u8ba1\u91c7\u7528\u4e09\u5411\u4ea4\u53c9\u62c9\u4e01\u65b9\u8bbe\u8ba1\u3002\u5168\u90e8\u53d7\u8bd5\u8005\u968f\u673a\u8fdb\u51653\u4e2a\u8bd5\u9a8c\u7ec4\uff0c\u6bcf\u7ec4\u53d7\u8bd5\u8005\u6bcf\u6b21\u8bd5\u9a8c\u65f6\u5206\u522b\u63a5\u53d7\u4e0d\u540c\u5242\u91cf\u7684\u8bd5\u9a8c\u836f\uff0c3\u6b21\u8bd5\u9a8c\u540e\uff0c\u6bcf\u540d\u53d7\u8bd5\u8005\u5747\u6309\u62c9\u4e01\u65b9\u8bbe\u8ba1\u7684\u987a\u5e8f\u63a5\u53d7\u8fc7\u9ad8\u3001\u4e2d\u3001\u4f4e\u4e09\u4e2a\u5242\u91cf\uff0c\u4e24\u6b21\u8bd5\u9a8c\u95f4\u9694\u5747\u8d85\u8fc75\u4e2a\u534a\u8870\u671f\uff0c\u4e00\u822c\u95f4\u96947~10\u5929\u3002\u2463\u751f\u7269\u6837\u672c\u9009\u62e9\u9002\u5b9c\u7684\u5206\u79bb\u6d4b\u8bd5\u65b9\u6cd5\uff0c\u8f83\u5e38\u7528\u7684\u65b9\u6cd5\u4e3a\u9ad8\u6548\u6db2\u76f8\u8272\u8c31\u6cd5\u3002\u5e94\u8be6\u7ec6\u5199\u660e\u5177\u4f53\u7684\u6d4b\u8bd5\u65b9\u6cd5\u3001\u6d4b\u8bd5\u6761\u4ef6\u548c\u6240\u7528\u4eea\u5668\u540d\u79f0\u3001\u578b\u53f7\u3001\u751f\u4ea7\u5382\u4e0e\u51fa\u5382\u65e5\u671f\u3002
\u2464\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u6d4b\u5b9a\u65b9\u6cd5\u7684\u6807\u51c6\u5316\u4e0e\u8d28\u63a7\u65b9\u6cd5
\u00b7\u7cbe\u786e\u5ea6\uff08Precision\uff09\uff1a\u65e5\u5185\u5deeCV%\u5e94<10%\uff0c\u5c3d\u91cf<5%\u3002
\u00b7\u91cd\u590d\u6027\uff08Reproducibility\uff09\uff1a\u65e5\u95f4\u5deeCV%\u5e94<10%\u3002
\u00b7\u7075\u654f\u5ea6\uff08Sensitivity\uff09\uff1a\u2460\u8981\u6c42\u80fd\u6d4b\u51fa3~5\u4e2a\u534a\u8870\u671f\u540e\u7684\u8840\u836f\u6d53\u5ea6\uff0c\u6216\u80fd\u68c0\u6d4b\u51fa1/10Cmax\u6d53\u5ea6\uff1b\u2461\u786e\u5b9a\u4e3a\u7075\u654f\u5ea6\u7684\u8f83\u4f4e\u8840\u836f\u6d53\u5ea6\u5e94\u5728\u8840\u836f\u6d53\u5ea6\u91cf\u6548\u5173\u7cfb\u7684\u76f4\u7ebf\u8303\u56f4\u5185\uff0c\u5e76\u80fd\u8fbe\u5230\u7cbe\u786e\u5ea6\u8003\u6838\u8981\u6c42\u3002
\u00b7\u56de\u6536\u7387\uff08Recovery\uff09\uff1a\u5728\u6240\u6d4b\u6807\u51c6\u66f2\u7ebf\u6d53\u5ea6\u8303\u56f4\u5185\u836f\u7269\u81ea\u751f\u7269\u6837\u54c1\u4e2d\u7684\u56de\u6536\u7387\u5e94\u4e0d\u4f4e\u4e8e70%\u3002
\u00b7\u7279\u5f02\u6027\uff08Specificity\uff09\uff1a\u5e94\u8bc1\u660e\u6240\u6d4b\u836f\u7269\u4e3a\u539f\u5f62\u836f\u3002
\u00b7\u76f8\u5173\u7cfb\u6570\uff08Correlation Coefficient\uff09\uff1a\u5e94\u7528\u4e24\u79cd\u65b9\u6cd5\u6d4b\u5b9a\u65f6\uff0c\u5e94\u6c42\u76f8\u5173\u7cfb\u6570R\u503c\uff0c\u5e76\u4f5c\u56fe\u8868\u793a\u3002
\u2465\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u6d4b\u5b9a\u5e94\u6309SDA\u5ba1\u8bc4\u8981\u6c42\u63d0\u4f9b\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u53c2\u6570\u3002
\u2466\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u7814\u7a76\u603b\u7ed3\u62a5\u544a\u5e94\u63d0\u4f9b
\u00b7\u7814\u7a76\u8bbe\u8ba1\u4e0e\u7814\u7a76\u65b9\u6cd5\u3002
\u00b7\u6d4b\u8bd5\u65b9\u6cd5\u3001\u6761\u4ef6\u53ca\u6807\u51c6\u5316\u8003\u6838\u7ed3\u679c\u3002
\u00b7\u6bcf\u540d\u53d7\u8bd5\u8005\u7ed9\u836f\u540e\u5404\u65f6\u95f4\u70b9\u8840\u836f\u6d53\u5ea6\u3001\u5c3f\u6d53\u5ea6\u4e0e\u5c3f\u4e2d\u7d2f\u79ef\u6392\u51fa\u91cf\u7684\u5747\u6570\u00b1\u6807\u51c6\u5dee\uff0c\u836f\u65f6\u66f2\u7ebf\u56fe\u3002
\u00b7\u5bf9\u6240\u5f97\u836f\u4ee3\u52a8\u529b\u5b66\u53c2\u6570\u8fdb\u884c\u5206\u6790\uff0c\u8bf4\u660e\u5176\u4e34\u5e8a\u610f\u4e49\uff0c\u5bf9\u2161\u671f\u4e34\u5e8a\u8bd5\u9a8c\u65b9\u6848\u63d0\u51fa\u5efa\u8bae\u3002
优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分布，能够突破国外专利保护药。一般来说，对药代动力学性质的优化，不涉及药物的基本结构，因此，成功的几率较高，有可能以最小的成本，获得具有自主知识产权的药物。根据代谢研究的结果，进行结构优化，实现药代性质的可预测性或可控性，减少个体差异和药物相互作用。 提高生物利用度
靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或pH的差异，实现前体药物的定位水解，以提高作用的选择性。
抗肿瘤药物研究中的酶-前体药物疗法：将酶（体内没有）选择性投放（抗体导向或受体靶向）或表达（基因靶向）于靶组织，前体药物水解，释放细胞毒药物分子。
改善生物利用度
设计软药，实现可控代谢，如降糖药瑞格列奈和那格列奈的设计，起效快，药效时间短，能够有效控制餐后血糖的升高，同时避免低血糖和肥胖的副作用，更生理性地调节血糖水平，被称为象胰岛一样思考的药物。 药代动力学筛选
临床前药代动力学的评价已经越来越早的介入药物开发研究的过程：
体外药效学-体内药效学-安全性-药代动力学
体外药效学-药代动力学-体内药效学-安全性
与高通量药效学筛选技术的发展相似，高通量药代动力学筛选的方法也正在建立，并得到应用。同样，为了提高药物设计的科学性，发展了计算机辅助虚拟筛选技术，建立和优化模型 ，通过模型进行虚拟筛选，如降脂新药Enzetimbe的发现。药代动力学的虚拟筛选技术也已经受到药物化学家的重视。
绛旓細鍥犳,鍗宠寮勬竻鐤楁晥鍏崇郴,浜﹀繀椤绘帉鎻¤嵂鐗╃殑鐞嗗寲鎬ц川涓庤嵂鐗╁唴杩囩▼涔嬮棿鐨勫叧绯,鑽墿鍔ㄥ姏瀛︾殑鍘熺悊涓庢柟娉曟柟娉曞箍娉涚殑鐢ㄤ簬鏂拌嵂鐨勭爺鍒惰繃绋嬨傚湪璁捐鏂扮殑鍖栧悎鐗╂椂,鍙傝冭嵂鐗╁姩鍔涘鍙傛暟,鍒嗘瀽鑽墿缁撴瀯瀵瑰弬鏁扮殑褰卞搷,鍙戠幇浠涔堝熀鍥犱細鏀瑰彉鑽墿鐨勫惛鏀跺拰澶勭疆鐨勫姩鍔涘杩囩▼,浠庝腑鎵惧嚭瑙勫緥,鍐嶇敤浠ユ寚瀵兼柊鍖栧悎鐗╄璁,灏辫兘鍙戞尌鑽墿鍔ㄥ姏瀛﹀鏂拌嵂璁捐...
绛旓細瀵逛簬婧惰В搴︿笌娓楅忔х殑鍏抽敭褰卞搷锛屼緥濡傛帆缇婅椏榛勯叜绫诲寲鍚堢墿锛屽7-MICT銆3,7-DMICT銆3,5,7-TMICT锛屽叾鍦ㄤ綋鍐呯殑鐢熺墿鍒╃敤搴﹀彈姘磋В鍜岃憽钀勭硸閱涢吀鍖栫殑褰卞搷銆傞氳繃鑳冭偁閬撶ǔ瀹氭ф祴璇曪紝鍙戠幇鍘熷瀷鍖栧悎鐗╃殑鏆撮湶鍙楅檺锛屼富瑕佷负鍘荤硸鍜屼唬璋骇鐗╋紝杩欏奖鍝嶄簡鑽墿鐨勮嵂浠ｅ姩鍔涘璁捐銆傚疄楠岃繃绋嬩腑锛岄噰鐢ㄧ簿瀵嗕华鍣ㄥMT5澶╁钩绛夋祴瀹...
绛旓細MPM锛圡ixed-effects Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling锛夎嵂鐞嗗鏄竴绉嶇患鍚堜簡鑽唬鍔ㄥ姏瀛鍜岃嵂鏁鍔ㄥ姏瀛︾殑鏁板妯″瀷鏂规硶锛岄氳繃寤虹珛鏁板妯″瀷鏉ユ弿杩拌嵂鐗╁湪浣撳唴鐨勪唬璋㈣繃绋嬪拰瀵硅鑽墿浣滅敤鐨勫搷搴旓紝浠庤屾洿濂藉湴浜嗚В鑽墿鐨勮嵂鏁堝姩鍔涘鐗规с侻PM鑽悊瀛﹀湪涓村簥涓婂箍娉涘簲鐢ㄤ簬鑽墿鐮斿彂杩囩▼涓紝鐗瑰埆鏄湪鏂拌嵂鐨勪复搴婂墠鍜屼复搴婃湡闂...
绛旓細鏂扮殑涓骞村嵆灏嗘潵涓达紝璁╂垜浠竴鍚岃仛鐒﹁嵂鐞瀛︾殑鎺㈢储涔嬫梾锛屼负绉戝鐮旂┒鍜鏂拌嵂鐮斿彂濂犲畾鍧氬疄鍩虹銆傝嵂鐞嗗锛岃繖闂ㄧ爺绌惰嵂鐗╀笌鏈轰綋鐩镐簰浣滅敤瑙勫緥鐨勭瀛︼紝鐢辫嵂鏁堝姩鍔涘鍜鑽唬鍔ㄥ姏瀛涓ゅぇ閮ㄥ垎鏋勬垚锛屽畠浠彮绀轰簡鑽墿濡備綍浣滅敤浜庝汉浣撱佷互鍙婅嵂鐗╁湪浣撳唴鐨勫惛鏀躲佸垎甯冦佽浆鍖栧拰鎺掓硠杩囩▼銆傚疄楠璁捐鐨勫叧閿</ 鑽悊瀛﹀疄楠岀殑璁捐骞堕潪鏄...
绛旓細鏍规嵁涔嬪墠鐨勪复搴婂墠鐮旂┒缁撴灉锛屾牴鎹鑽墿鐨勮嵂浠ｅ姩鍔涘鏁版嵁锛屽強鑽墿鐨勬不鐤楃洰鐨勶紝閫夋嫨鍚堥傜殑缁欒嵂鏂瑰紡涓庡鏂瑰埗鍓傘傚苟瀵逛簬璁捐濂界殑鍒跺墏锛屼篃搴旇繘琛屽悓鏍风殑瀹夊叏鎬у強鍔ㄥ姏瀛﹁瘎浼般傚綋涓涓寲鍚堢墿閫氳繃浜嗕复搴婂墠鐮旂┒闃舵锛屽氨闇瑕佸悜鑽洃閮ㄩ棬鎻愪氦鏂拌嵂涓村簥鐮旂┒鐢宠銆備互寮灞曡嵂鐗╃殑涓村簥鐮旂┒銆 姝ゆ椂闇瑕佹彁渚涘厛鍓嶅疄楠岀殑鏉愭枡锛氬寲鍚堢墿...
绛旓細闅忕潃鍏ㄧ悆鑰侀緞鍖栧姞鍓э紝鐧岀棁銆佸績琛绠＄柧鐥呯瓑鎱㈡х柧鐥呯殑鍙戠梾鐜囦笉鏂攢鍗囷紝楂樿川閲忎笖楂樻晥鐨勬柊鑽鐮斿彂鍙樺緱灏や负閲嶈銆俤dd浣滀负鑽墿鐮斿彂涓噸瑕佺殑宸ュ叿涔嬩竴锛岃搴旂敤鍒版柊鑽殑鐮斿彂銆璁捐鍙婄瓫閫夌瓑璇稿鏂归潰銆備笉鏂繁鍏ョ爺绌禿dd鏁版嵁鑳藉甯姪鑽紒鏇村ソ鍦颁簡瑙ｈ嵂鐗╁湪浜轰綋鍐呯殑鑽晥瀛﹀強鑽唬鍔ㄥ姏瀛鏁版嵁锛屽洜鑰屽姞蹇柊鑽殑鐮斿彂杩涘害銆
绛旓細鎬昏: 鑽墿璁捐涓庡彂灞曡秼鍔垮ぉ鐒惰嵂鐗: 澶ц嚜鐒剁殑棣堣禒锛屼负鑽墿搴撴彁渚涘熀纭瀹樿兘鍥笌鑽悊娲绘: 鍖栧缁撴瀯鍐冲畾鑽墿鏁堣兘鍒嗗瓙妯″缓涓庤璁: 璁＄畻鍖栧鎺ㄥ姩鍒涙柊鑽墿鍙椾綋涓庝綔鐢ㄦ満鍒: 鑽墿濡備綍绮惧噯瀵规帴鐢熺墿鐩爣閰舵姂鍒跺墏: 閽堝鐢熺墿閰剁殑鑽墿绛栫暐澶氳偨涓庤泲鐧借川鑽: 鐢熺墿娲绘у垎瀛愮殑鏂伴鍩熺墿鐞嗗寲瀛︽ц川涓鑽唬鍔ㄥ姏瀛: 褰卞搷鑽墿浣撳唴琛屼负...
绛旓細鈪犳湡涓村簥璇曢獙锛氬垵姝ョ殑涓村簥鑽悊瀛﹀強浜轰綋瀹夊叏鎬ц瘎浠疯瘯楠屻傝瀵熶汉浣撳浜鏂拌嵂鐨勮愬彈绋嬪害鍜鑽唬鍔ㄥ姏瀛锛屼负鍒跺畾缁欒嵂鏂规鎻愪緵渚濇嵁銆傗叀鏈熶复搴婅瘯楠岋細娌荤枟浣滅敤鍒濇璇勪环闃舵銆傚叾鐩殑鏄垵姝ヨ瘎浠疯嵂鐗╁鐩爣閫傚簲璇佹偅鑰呯殑娌荤枟浣滅敤鍜屽畨鍏ㄦэ紝涔熷寘鎷负鈪㈡湡涓村簥璇曢獙鐮旂┒璁捐鍜岀粰鑽墏閲忔柟妗堢殑纭畾鎻愪緵渚濇嵁銆傛闃舵鐨勭爺绌惰璁″彲浠...
绛旓細涓昏杩涜涓や釜瀹為獙锛屼竴鏂归潰鏄爺绌朵汉浣撳杩欑鑽墿鐨勮愬彈鎬э紝鍗充竴娆(鎴栧娆)鎺㈢储鏈澶у彲鐢ㄨ嵂鐗╃殑鏈澶у墏閲忋傚彟涓鏂归潰锛岃繖绉嶈嵂鐗╁湪浜轰綋浠ｈ阿鐨勬儏鍐碉紝鍗鑽唬鍔ㄥ姏瀛锛岄渶瑕佷粠鑽唬鍔ㄥ姏瀛︿腑閲囬泦瀹為獙鑰呯殑琛娑叉牱鏈繘琛屽垎鏋愶紝鏍规嵁瀹為獙鐨勪笉鍚岋紝閲囪娆℃暟鍜岄棿闅斾篃涓嶅悓銆傚弬鍔犵涓鏈熶复搴婂疄楠岀殑浜烘槸鍋ュ悍鐨勪汉锛屼絾鏈変簺鑽墿锛屽...
绛旓細浠庡畠鍙戝睍杈冨揩鐨勮繎20骞存潵锛屽叾鐮旂┒鎴愭灉宸茬粡瀵规寚瀵鏂拌嵂璁捐銆佷紭閫夌粰鑽柟妗堛佹敼杩涜嵂鐗╁墏鍨嬨佹彁渚涢珮鏁堛侀熸晥銆侀暱鏁堛佷綆姣掋佷綆鍓綔鐢ㄧ殑鑽墏锛屽彂鎸ヤ簡閲嶈浣滅敤銆傜洰鍓嶅浗鍐呭Pharmacokinetics涓璇嶇殑缈昏瘧鏂规硶棰囦贡锛岄櫎绉颁负鈥滆嵂鐗╁姩鍔涘鈥濄佲滆嵂鍔ㄥ鈥濅箣澶栵紝灏氭湁绉颁綔鈥鑽墿浠ｈ阿鍔ㄥ姏瀛鈥濄佲鑽唬鍔ㄥ姏瀛鈥...
