Nature丨 杨巍维/李国辉合作揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移的新功能

揭示肺癌转移新机制：尿苷二磷酸葡萄糖的新角色

在肿瘤领域，肺癌一直是全球公共卫生的一大挑战，我国每年新发病例超过73万，死亡人数超过61万，转移性肺癌的五年生存率更是低至令人痛心的16.1%。转移性肺癌如同暗夜中的幽灵，是导致肺癌患者死亡率居高不下的关键因素。传统的手术和放化疗对原发肿瘤的控制效果显著，但对转移病灶却往往束手无策。一项数据显示，高达95%的肿瘤死亡是转移的结果。因此，深入探究肿瘤转移的分子机制，不仅有助于早期发现潜在的转移信号，更有望为阻断肿瘤转移提供创新策略，从而改善患者的生活质量和预后。

在这一领域，中国科学院上海生化与细胞研究所的杨巍维课题组与中科院大连化学物理研究所李国辉课题组共同合作，近日在Nature在线发表了题为“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的研究，揭示了尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）在抑制肺癌转移过程中的全新功能及其作用机制。这一发现犹如一把钥匙，打开了我们理解肺癌转移代谢路径的新窗口。

研究团队通过对肿瘤细胞系A549中的111种代谢相关限速酶进行RNAi筛选，意外地发现UDP-Glc脱氢酶（UGDH）的敲除显著抑制了肿瘤细胞的迁移能力。UGDH是糖醛酸途径中的关键酶，负责将UDP-Glc转化为UDP-葡萄糖醛酸，后者是细胞合成糖胺聚糖的重要原料。进一步的深入研究揭示，UGDH表达下调会抑制关键转移基因SNAIL的表达，而SNAIL在肿瘤细胞的EMT过程中起着至关重要的作用，是促进转移的关键调控因子。

更令人瞩目的是，当EGFR信号激活时，UGDH的第473位酪氨酸发生磷酸化，这一变化使得UGDH能够与RNA结合蛋白HuR结合，改变了UDP-Glc对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制作用，进而影响SNAI1基因的表达与转移能力。研究发现，肺癌组织中UDP-Glc的水平与转移复发密切相关，转移灶中UDP-Glc水平显著降低，且血液样本中UDP-Glc水平与远端转移的发生率和患者预后紧密相关。

这一研究不仅揭示了UDP-Glc在肺癌转移中的新功能，还开创了代谢小分子调控蛋白质功能的新范式，连接了细胞代谢与RNA稳定性调控的新线索。这为肺癌转移的早期检测、精准诊断及治疗提供了首个生化标志物和潜在的干预策略。杨巍维研究员与李国辉研究员共同领导了这项研究，广州大学副教授王雄军、生化细胞所的刘瑞隆、朱文成博士生和大连化物所的楚慧郢研究员作为共同第一作者，程红研究员、高栋实验室的李飞博士生也对研究给予了指导与支持。

这一重大发现为肺癌防治领域带来了曙光，预示着我们可能在未来的临床实践中，通过调控UDP-Glc的水平，有效抑制肺癌转移，从而改善患者的生存前景。让我们期待这一科研成果能在肺癌治疗的道路上开启新的篇章。

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