沙格列汀片的药代动力学
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健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng/h/mL和214ng/h/mL，对应的Cmax分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性（%CV）均小于25%。任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5-400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为2小时，沙格列汀活性代谢物Tmax为4小时。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的Tmax延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。特殊人群肾功能不全：将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全（50mL/min＜肌酐清除率（CrCl）≤80mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl≤50mL/min）、重度（CrCl19mL/min-30mL/min）分别比正常人群暴露量高1.2、1.4、2.1倍。代谢产物BMS-510849的暴露量较肾功能正常（CrCl＞80mL/min）的人群分别高1.7、2.9、4.5倍。肝功能受损：轻度（ChildPugh分级A）、中度（ChildPugh分级B）或重度（ChildPugh分级C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。体重指数：不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。性别：不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。老年人：不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。老年受试者（65-80岁）沙格列汀的Cmax和AUC几何平均数值比年轻受试者（18-40岁）分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。儿童：尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。种族：不推荐根据种族不同来调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。药物相互作用体外药物相互作用测定：沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。体内药物相互作用测定：沙格列汀对其他药物的影响：在健康志愿者中进行的临床试验结果表明，沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫或酮康唑的药代动力学，详情如下：二甲双胍：沙格列汀（100mg）和二甲双胍（1000mg）单次联合给药后，健康志愿者的二甲双胍药代动力学参数没有变化。二甲双胍是一种hOCT-2底物。因此，沙格列汀不会抑制hOCT-2介导的转运作用。地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）多次联合给药后，地高辛的药代动力学没有变化。地高辛是一种P-糖蛋白底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导P-糖蛋白介导的转运作用。辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）多次联合给药后，辛伐他汀的药代动力学没有变化。辛伐他汀是一种CYP3A4/5底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导CYP3A4/5介导的代谢作用。地尔硫：沙格列汀（10mg/次/日）和地尔硫（360mg长效制剂维持在稳态）多次联合给药后，地尔硫的Cmax值增大了16%，但地尔硫的AUC值不变。地尔硫是CYP3A4/5中度抑制剂。酮康唑：沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，酮康唑的Cmax和AUC值分别减少了16%和13%。酮康唑是CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。其他药物对沙格列汀的影响：二甲双胍：沙格列汀100mg和1000mg二甲双胍（一种hOCT-2的底物）单次联合给药后，沙格列汀的Cmax降低21%，但AUC不变。地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日)（一种P-糖蛋白底物）多次联合给药后，不会改变沙格列汀的药代动力学特征。辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日；一种已知的CYP3A4/5的底物）多次联合给药后，沙格列汀的Cmax升高21%，但AUC不变。地尔硫卓：CYP3A4/5的中度抑制剂。沙格列汀（10mg）和地尔硫（360mg长效制剂维持在稳态）单次联合给药后，沙格列汀的Cmax值增大了63%，AUC值增大了2.1倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了44%和36%。酮康唑：CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别增大了62%和2.5倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了95%和91%。在另一项研究中，沙格列汀（20mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别增大了2.4倍和3.7倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了96%和90%。利福平：沙格列汀（5mg）单次给药联合利福平（600mg每天1次维持在稳态）给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别降低53%和76%，相应的活性代谢物Cmax增加（39%），但血浆AUC无明显改变。奥美拉唑：CYP2C19（主要）和CYP3A4的底物，CYP2C19的抑制剂，MRP-3的诱导剂。沙格列汀（10mg/次/日）和奥美拉唑（40mg/次/日）多次联合给药后，不影响沙格列汀的药代动力学特征。氢氧化铝+氢氧化镁+二甲基硅油：沙格列汀（10mg）和含有氢氧化铝（2400mg）、氢氧化镁（2400mg）和二甲基硅油（240mg）的液体单次联合给药后，沙格列汀的Cmax值减少了26%，但AUC值不变。法莫替丁：hOCT-1、hOCT-2和hOCT-3的抑制剂。沙格列汀（10mg）单次给药3小时后联合法莫替丁（40mg）单次给药，使沙格列汀的Cmax升高14%，但AUC值不变。
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