2021-10-06第10章：抗原的处理和呈递
本章讨论抗原经过处理，进而形成抗原肽–MHC分子复合物，并将抗原呈递给αβ T细胞受体的过程。如上图所示，外源性抗原与内源性抗原的在细胞内的运输途径是不同的，本章中将重点描述MHC I类分子或II类分子介导的这些途径具有什么样的不同特性。正如前面讨论的那样，人体已经形成了非常有效的屏障阻止外来抗原(如细菌或病毒)进入而引发疾病。如果外来异物或抗原(如毒素)进入体内，固有免疫系统的防御屏障(如吞噬细胞)可能会在B或T细胞遇到抗原之前将其摧毁，并引发适应性免疫反应。很少有外来抗原能在固有免疫的宿主防御系统中完好无损地存活。如果有，仅需要极少数的B或T细胞抗原受体参与就能启动保护性适应性免疫反应。
B细胞抗原受体可与入侵的微生物直接相互作用，但αβ TCRs只能识别“处理过的”抗原肽。此外，αβ TCR对外来抗原的识别只有在外来抗原附着在其他细胞的表面时才能完成。(抗原提呈细胞APCs或靶细胞；Fig 10.1)
APC包括巨噬细胞、B细胞和各种树突状细胞(第2、12和20章)。树突状细胞是APCs中的作用卓越的专职抗原提呈细胞 (BOX 10.1；见第12章和第20章)。这些APCs在吞噬、处理和呈递细胞外抗原方面非常有效，通常与共刺激分子一起完成免疫激活过程。抗原肽在APCs中与MHC II类分子结合后呈递给T细胞(第8章)。
靶细胞是细胞内感染了病原体的任意有核细胞，恶性细胞也可能成为靶细胞。来自细胞内病原体或肿瘤的抗原（内源性抗原）被加工成多肽，然后与MHC I类分子结合后呈递给T细胞。
T淋巴细胞对抗原的识别是MHC限制性的。T淋巴细胞的主要亚群，辅助性T细胞(CD4+)和细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)具有不同的MHC限制性。CD4+T细胞与APC的相互作用是MHC II类分子限制性的，CD8+T细胞与靶细胞的相互作用是MHC I类分子限制性的(第7、8和15章)。抗原转变成合适长度的多肽并与自身MHC分子结合的过程就称为抗原处理。
细胞胞质中产生的抗原肽，例如在胞质中复制的病毒和细菌，与I类MHC分子结合，呈递给CD8+T细胞(第7章)。内体中产生的抗原肽是由细胞外抗原（如毒素）的内吞摄取产生的，或由内体捕获的微生物（如巨噬细胞吞噬某些细菌）后产生的，可与II类MHC分子结合，进而呈递给CD4+T细胞。这意味着CD8+T细胞可以监测细胞内环境，而CD4+T细胞可以监测细胞外环境。
抗原所经过的细胞内处理途径是决定抗原通过I类还是II类MHC分子呈递的主要因素，而不是由抗原本身的任何特殊性质决定的。
胞外或外源性抗原可能是胞外蛋白，如蛋白质疫苗，也可能是病原体被摄取到内吞体后消化产生的蛋白。这些抗原被加工后最终与MHC II类分子结合呈递给CD4+T淋巴细胞(Fig 10.2A)。首先，它们必须由APC内化。可溶性抗原被完整地内吞。病原体通过特殊的吞噬过程内化(第21章)，通过这一过程它们进入内体途径。有些生物已经进化到可以在内体中生存，如结核分枝杆菌。这些生物位于细胞内，但在某种意义上仍然是细胞外的，因为它们不存在于胞浆中。
随后，含有抗原的内体会酸化并与溶酶体融合(见Fig 10.2)，然后被细胞蛋白酶降解为不同大小的多肽，最终降解为氨基酸。在这个过程中，产生的肽段(9到30+个氨基酸残基)可以与MHC II类分子结合。
APC还在内质网中合成新MHC II类分子。这些分子通过高尔基体，最终成为囊泡的一部分，囊泡从高尔基体脱离，并可与含有自胞外或囊泡来源的抗原肽的内体泡融合。从内质网到高尔基体的途径中，MHC II类分子的空结合位点受到恒定链分子的“保护”，使其不能与其他多肽(如自身多肽)结合。在内体的酸性环境中，这种保护通过蛋白水解作用被消除，而内体中任何合适的肽都可与II类分子结合位点结合。含有被“占据”（结合了抗原）的MHC II类分子的内体随后被送入外泌体途径，并与细胞膜融合。通过这种方式，外来抗原可以被呈递给对应的TCR，并诱导相应的T细胞进行增殖(见Fig 10.2A)。
细胞内或内源性抗原，如病毒蛋白，由“靶细胞”处理，最终在MHC I类分子上呈递给CD8+T细胞(细胞毒性T淋巴细胞，见Fig 10.2B)。在这种情况下，外源性抗原多肽是在细胞质中产生的。如在病毒感染细胞的细胞质中合成和组装的病毒蛋白，可能通过细胞中的蛋白降解通路进行分解。在Fig 10.2B中，病毒蛋白正在胞浆中合成。细胞降解机制如蛋白酶体途径，可能对病毒蛋白分子进行切割，直到形成8到11个残基的多肽；这种长度的多肽能够与MHC I类分子结合。许多肽段进一步降解，使它们变得没有免疫原性。然而，一些进入了内质网的合适长度的多肽就可以与MHC I类分子结合。
细胞中含有各种各样的蛋白酶体，这些蛋白酶体不断地循环降解利用细胞蛋白。负责降解病原体蛋白的蛋白酶体成分的编码基因位于MHC大型多功能蛋白酶(LMP)基因中(见Fig 8.1)。在感染过程中，细胞因子干扰素γ被释放，可增加LMP的转录，因此，在感染期间，病原体的蛋白质分解是增加的。
多肽由抗原递呈相关转运蛋白(TAP)的双链分子携带进入内质网，它允许多肽穿过内质网的双层膜结构，并结合在内质网合成的新生MHC I类分子的多肽结合槽中。这些小抗原肽的结合对于MHC I类分子最后阶段的组装至关重要。在没有肽的情况下，I类分子不能正确折叠，无法转运到细胞表面。MHC I类分子在高尔基体中完成生物合成，并通过胞外途径移动到胞膜。在高尔基体与胞膜融合后，抗原肽-MHC I类分子复合物可与带有能结合这种MHC-抗原复合体的受体的T淋巴细胞(CD8+或细胞毒性T淋巴细胞)相互作用。
值得注意的是，如Fig 10.2所示，抗原与MHC I类或II类分子结合的可能性完全由其通过细胞转运的途径决定，并非由抗原的某些特殊性质决定。这种抗原处理方式也解释了为什么多糖、脂类和核酸不能被αβ T细胞识别；因为它们没有经过加工处理使其可以结合到MHC分子的结合槽中。
细胞胞浆来源和内体来源的抗原，分别与MHC I类或II类分子相结合，导致不同T细胞亚群的激活(Fig 10.3和TABLE 10.1)。通过MHC II类分子提呈的细胞外抗原可激活CD4+T细胞。CD4+T细胞是辅助性的，例如，CD4+T细胞可通过激活巨噬细胞或刺激B细胞产生抗体来提供帮助(见Fig 10.3A)。在某些情况下，CD4+T细胞为携带抗原的细胞提供帮助。在某些情况下，MHC I类分子/胞内抗原复合物可激活CD8+T细胞，形成可抑制感染的细胞毒性T淋巴细胞。如果不成功，CD8+T细胞将通过诱导细胞凋亡或细胞裂解来杀死靶细胞。
如果病原体可以避免抗原肽被MHC分子识别，他们就能够避免被适应性免疫系统检测到。因此，许多病原体能够干扰抗原处理的过程。例如，结核分枝杆菌已经获得了抑制吞噬小体-溶酶体融合的能力。这抑制了它们接触溶酶体蛋白酶，减少了分枝杆菌多肽与MHC分子结合呈递到细胞表面的可能性。在病毒中，已发现有几种病毒可通过干扰与MHC I类分子的结合来干扰抗原处理过程。例如，单纯疱疹病毒(HSV)可与TAP结合，从而抑制多肽进入内质网，导致可与MHC I类分子结合的HSV多肽变少。某些腺病毒株表达一种抑制I类MHC分子转录的蛋白，从而减少了向CD8+淋巴细胞呈递腺病毒多肽的MHC I类分子数量。
已经发现的一些病原体逃避宿主防御系统检测的方式反映了宿主和微生物之间的动态交互，因为两者都试图生存或繁衍。同样，医学研究也正利用对抗原呈递过程的了解，为病原体介导的疾病开发更好的疗法(BOX 10.2)。
树突状细胞(DC)构成了一个对免疫应答，特别是T细胞介导免疫至关重要的细胞系统。DC可比其他类型细胞更有效地呈递抗原给T细胞。经典DC(cDCs)和浆细胞样DC(pDCs)是DC的两种亚型。为了成为好的抗原提呈者，DC经历了以下适应性的调整：
1.DC具有广泛的不断形成和收缩的“树突”(见Fig2.5)。这增加了对细胞外抗原进行摄取以及与T细胞接触的表面积。
2.DC具有运动性，它们从骨髓迁移到周围组织，在那里获取细胞外抗原。DC利用Toll样受体检测感染。发现感染时，DC会从外周器官迁移到淋巴器官，特别是器官的T细胞区域，比如淋巴结。
3.DC表达非常高水平的主要组织相容性复合体(MHC)II类，这有助于它们向CD4+T细胞呈递抗原。
4.DC可分泌细胞因子，如cDCs分泌白介素12(IL-12)激活T细胞的T-helper 1亚群(TH1)。pDC分泌干扰素-α，具有抗病毒作用。
DC作为抗原提呈细胞的重要性促使了相关临床研究的发展，以探索它们在肿瘤抗原疫苗中的应用。例如，荷载了肿瘤抗原的DC在临床试验中用于治疗黑色素瘤患者。
内质网膜上发现的肽转运蛋白TAP由两个基因TAP-1和TAP-2进行编码，它们位于MHC II类区域。转运蛋白是两种蛋白质TAP-1和TAP-2的异源二聚体。一些罕见的突变可改变TAP的功能，阻止多肽有效地进入内质网腔。在没有多肽抗原的情况下，MHC I类分子是不稳定的，只有一小部分可通过胞外途径运输到细胞表面，从而导致MHC I类分子的表达减少，也干扰了细胞毒性T淋巴细胞的形成。
在携带TAP-1或TAP-2突变的人类中，可以观察到慢性上呼吸道感染。这些患者的体液免疫是完整的，细胞免疫的某些方面也是正常的，如患者的CD4+T细胞可以对抗原做出反应。然而，缺乏I类MHC分子的表达导致细胞毒性T淋巴细胞数量的减少,难以对某些呼吸道病毒产生适当的免疫反应。
大多数疫苗存在这样的局限性，除非疫苗中包含活的有机体，否则抗原被注射到细胞外空间，这意味着不会出现MHC I类分子的抗原提呈，CD8+T细胞也不会激活。DNA疫苗是标准疫苗技术的替代品，由互补DNA (cDNA)序列组成，编码可以激活保护性免疫反应的蛋白抗原(如病毒蛋白或肿瘤抗原)。“基因枪”被用来将DNA注射到皮下组织的细胞中，cDNA被转录和翻译，蛋白质分子最终被分解成抗原肽。一些肽进入内质网，并与MHC I类分子结合。在转运到细胞表面后，T细胞可在APC表面检测到它们。目前DNA疫苗疗法正在进行评估，以寻找针对HIV的新疗法。早期的研究结果表明，这种方法可以对某些抗原产生强烈而持久的免疫反应。此外，由于编码cDNA的蛋白质在胞浆中合成，这可提供一种将抗原引入细胞内进行处理的途径，从而引发I类MHC分子的呈递，激发CTL反应。标准的疫苗方法，如肌肉注射蛋白质疫苗，将导致蛋白质被引入内吞/II类途径，最终呈递给CD4+T细胞，并有可能刺激产生抗体反应。
此外，可以产生其他免疫系统增强剂如细胞因子的cDNAs构建起来也相对容易，将产生这些细胞因子的cDNAs与可产生抗原蛋白的cDNAs的联合起来使用可能是一种不错的疗法，在未来有可能广泛推广应用。DNA疫苗正在进入乳腺癌、结肠癌和前列腺癌患者的临床试验，其他肿瘤相关的DNA疫苗无疑也将紧随其后。
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