盐酸埃克替尼片的药代动力学
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本品分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中分别进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约6小时，健康志愿者和癌症患者没有明细区别。埃克替尼口服7-11天后达到稳态，没有明显的蓄积。吸收药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者单次口服125mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL，平均AUCo-last为3.4±1.21hr·mg/L。晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，连续7-11日可达到稳态。达稳态以后，受试者单次使用125mg后的达峰时间分别在1.5hr(0-4hr);平均Cmax为1860±721.84ng/mL；平均AUCo-last为5.89±2.21hr·mg/L。在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。分布晚期NSCLC患者单次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F为13.3±4.78L/hr；平均Vz/F为115±63.26L。125mg剂量组肾累积排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。125mg剂量组埃克替尼经尿排泄百分比为0.187%。达到稳态后，晚期NSCLC患者单次服用125mg后，肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31mg，埃克替尼经尿排泄百分比为0.436%。空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为355L和113L，提示其在组织内分布广泛。代谢体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。（见【药物相互作用】）。埃克替尼在人体主要经肝脏代谢，存在29种代谢产物，其中19中Ⅰ相答谢产物，10种Ⅱ相代谢产物。Ⅰ期代谢反应为4-羟基唑啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%～29%，其半衰期在5～16.5小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC总和均为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。消除空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。主要通过粪便与尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排出形式以代谢产物为主（81.4%），原型药物占18.6%。尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。
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